增肌是減肥未來的答案，但ＧＬＰ－１市場仍然沒有人愿意輕易放下。從周制劑到月制劑，如今的口服ＧＬＰ－１又搶瘋了。

２０２４年１２月底，默沙東的一筆引進，讓市場詫異不已。

當日，默沙東宣布，引進翰森制藥的口服小分子ＧＬＰ－１受體激動劑ＨＳ－１０５３５，需要支付１．１２億美元的首付款，以及最高１９億美元的里程碑款。

考慮到ＨＳ－１０５３５還是一個臨床前分子，又是處于極為內(nèi)卷的ＧＬＰ－１賽道，這讓市場不禁感嘆Ａｍｚｉｎｇ。

就在１月９日，海外一家ｂｉｏｔｅｃｈ公司Ｖｅｒｄｉｖａ?。拢椋镄汲闪?，并完成４．１１億美元Ａ輪融資。Ｖｅｒｄｉｖａ?。拢椋锏暮诵墓芫€之一，是來自先為達生物的每周口服一次ＧＬＰ－１受體激動劑。

值得注意的是，Ｖｅｒｄｉｖａ?。拢椋锏暮诵某蓡T大多來自Ａｉｏｌｏｓ?。拢椋铮簿褪钱敵跻M恒瑞醫(yī)藥ＴＳＬＰ單抗ＡＩＯ－００１，轉(zhuǎn)手賣給ＧＳＫ賺差價的那家公司。這次，Ｖｅｒｄｉｖａ　Ｂｉｏ的噱頭是＂有可能成為首創(chuàng)的、每周一次的口服肥胖和體重維持治療藥物＂。

從大藥企，到海外＂獵手＂的出擊，無不反應了口服ＧＬＰ－１的熱鬧；而從誠益生物到翰森制藥，再到先為達，不知不覺間，國產(chǎn)口服ＧＬＰ－１成了海外藥企角逐的新戰(zhàn)場。

那么，口服ＧＬＰ－１到底會成就誰呢？

／?。埃薄。‰y以拒絕的口服優(yōu)勢

對于減肥藥而言，依從性是永遠躲不過的話題。

所謂依從性，指的是患者按照醫(yī)囑使用ＧＬＰ－１藥物的程度，包括按時服藥、遵循劑量和治療方案等。

不難理解，目前主流的ＧＬＰ－１藥物仍是注射為主，例如，度拉魯肽和司美格魯肽都是每周注射一次的長效ＧＬＰ－１受體激動劑，相比每日注射的藥物，患者的依從性更高。

但即使如此，仍然不夠。在一項真實世界研究中，度拉魯肽的依從性為５８．１％，而每周注射一次的司美格魯肽的依從性為４０．３％。度拉魯肽的持久性為１４２天，而司美格魯肽為１２１．４天。

這也意味著，對于注射這種方式，仍有部分患者可能是難以接受的。在這個邏輯下，口服ＧＬＰ－１顯然會是更好的選擇。

相比注射藥物，口服藥物更加方便，減少了患者的痛苦和不便，進一步提高了患者的依從性。

更重要的是，現(xiàn)在的研發(fā)趨勢，口服藥物也已經(jīng)從日制劑卷向周制劑。Ｖｅｒｄｉｖａ?。拢椋锏暮诵墓芫€，就包括每周口服一次ＧＬＰ－１受體激動劑。

如果能夠?qū)崿F(xiàn)，顯然會大大提高患者對于ＧＬＰ－１的長期使用率。也正因此，口服ＧＬＰ－１吸引了越來越多的藥企入局。

／?。埃病。⌒》肿铀幬锱c多肽的模態(tài)之爭

口服ＧＬＰ－１早已不是新話題。

諾和諾德的口服版司美格魯肽早已獲批上市，并且獲得了市場的極度認可，但在市場看來，這可能不是終點。

口服版司美格魯肽屬于口服多肽藥物，生物利用度與注射制劑之間仍然差著云泥之別。掣肘于個位數(shù)的口服生物利用度，很多人認為有升級空間。

并且，傳統(tǒng)的多肽藥物，更大的弊端在于其成本和產(chǎn)能劣勢。

受限于產(chǎn)業(yè)端的桎梏，口服多肽可能面臨兩大挑戰(zhàn)：一是價格昂貴，二是產(chǎn)能不足。相對來說，后者是商業(yè)化放量的最大制約因素。

而相對來說，小分子藥物并不存在這些煩惱。

小分子的生物利用度可以更高，同時產(chǎn)業(yè)化成本也會大幅降低。

小分子藥物大多數(shù)是通過液相合成，在產(chǎn)能上沒有固相多肽合成的限制。而且小分子藥物的原料，生產(chǎn)ＰＭＩ比多肽具有明顯優(yōu)勢，因此成本也要比多肽低。

也正因此，部分藥企也在積極布局小分子ＧＬＰ－１。如今的口服ＧＬＰ－１競爭中，早已經(jīng)變成了小分子藥物與多肽的模態(tài)之爭。

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口服ＧＬＰ－１的路不好走，尤其是市場更為期待的小分子藥物。業(yè)內(nèi)對于小分子在安全性問題方面存在挑戰(zhàn)是有一定＂預期＂的。

多肽通常是起源于內(nèi)源性物質(zhì)，也就是生物體本身產(chǎn)生的分子，例如胰高血糖素，所以安全性相對可控。從全球研發(fā)來看，多肽管線產(chǎn)品未能通過臨床１期研究的情況極為罕見。

而小分子藥物通常從頭設計，在人體內(nèi)容易產(chǎn)生何種反應不得而知，因此存在安全性盲盒。一旦治療效果不佳或者安全性出現(xiàn)問題，那么意味著小分子減肥藥的競爭將會處于劣勢地位。

小分子ＧＬＰ－１的先驅(qū)輝瑞，就遇到了這一問題。

２０２３年，被輝瑞寄予厚望的Ｄａｎｕｇｌｉｐｒｏｎ治療肥胖２ｂ期臨床就破了一盆冷水。雖然該試驗確實達到了體重有統(tǒng)計學意義變化的主要終點，但不良事件發(fā)生率很高。

具體來看，高達７３％的患者出現(xiàn)惡心，４７％的患者出現(xiàn)嘔吐，還有２５％的患者出現(xiàn)腹瀉。相比于安慰劑，治療組停止治療的比例超過５０％，嚴重限制了Ｄａｎｕｇｌｉｐｒｏｎ的臨床潛力。

不得已，輝瑞表示，每天兩次的Ｄａｎｕｇｌｉｐｒｏｎ　＂不會進入ＩＩＩ期研究＂。這也讓后來者，對安全性更看重，例如阿斯利康就以最高交易金額超過２０億美元的價格，引進了誠益生物的小分子ＧＬＰ－１?。牛茫茫担埃埃础?/p>

在阿斯利康首席執(zhí)行官Ｐａｓｃａｌ?。樱铮颍椋铮艨磥?，ＥＣＣ５００４是一種＂吸收率非常高的小分子，不會在胃中停留太久，因此對患者產(chǎn)生的惡心副作用較?。?。

從理想到現(xiàn)實之間，需要跨越諸多的鴻溝，是小分子ＧＬＰ－１需要經(jīng)歷的。那么，誰能率先帶來好消息？誰又能真正稱霸這一市場呢？

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